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1645年（明弘光元年、清顺治二年、张献忠大顺二年、李自成永昌二年），多尔衮正思遣将南下，忽接西征捷报，说西安已攻下了，不禁大喜。
原来李自成率众入陕，攻陷长安，复令部众分扰四川、河南等省，寻闻清豫王多铎已下河南，急遣部将张有声守洛阳，张有曾守灵宝，不防清兵势大，二张具被击败，退回关中。李自成命骁将刘宗敏，带着人马，出守潼关，与清兵战了数次，有败无胜。李自成又派心腹大将刘芳亮统兵出战，亦受到挫折，李自成只能亲率铁骑到关，两下都是百战精兵，一攻一守，杀伤相当。
1645年正月初九日，清军的红衣大炮运至，进逼潼关口。大顺军凿重壕，立坚壁，堵截清军。十一日，清军先用红衣大炮轰击，接着大举进攻，相继攻入大顺军阵。大顺军仍顽强奋战，以骑兵300反击，又分兵迂回到清军阵后攻击，但都失败。这时，北路清军由阿济格率领，从山西保德州渡过黄河，进入陕北，围攻榆林。经十三天激战，攻占潼关。李自成见清兵两路夹攻，陕西陷落已成定局，遂被迫放弃西安，经蓝田、商州，走武关，退入襄阳。
阿济格逐去李自成，与多铎相会，即联名报捷。多尔衮大喜过望，即奏请顺治帝御殿受贺。受贺毕，由多尔衮等会议，令阿济格仍遵前旨，追剿李自成，多铎移师下江南。
多铎自奉了移师的上谕，便别了阿济格，把军士分作三支，望河南进发。一出虎牢关，一出龙门关，一出南阳，合围归德。时河南尚为南明属地，巡按御史陈潜夫，保奏汝宁宿将刘洪起，可为统领，令他号召两河义旅，阻截清兵。马士英不许，反召回陈潜夫，清兵长驱直入，如入无人之境。史可法闻报，急令高杰出师徐州，沿河筑墙，专力防御。又得知清兵向归德进发，复促高杰进屯归德。高杰欲与雎州总兵许定国，互相联络，作为犄角，不意许定国已暗降清兵，高杰领了数骑，从归德趋雎州，被定国邀入城内，设宴接风，灌得高杰烂醉如泥，连从骑也没人不醉，大家睡梦正酣。一声鼓号，伏兵齐起，高杰从醉梦中惊醒，只见一刀锋劈下，身首两分。其余从骑也尽数被杀。许定国即至多铎处报功，多铎随进取归德，三路兵陆续会集。
攻陷归德后，多铎率其八旗大军横扫河南大半地区，河南诸州县皆为其收降，河南战场，大军捷报频传。此时清都统准塔，随豪格兵出山东，因山东已平，奉朝命接应多铎，亦到归德来会多铎军。多铎令准塔率本部军出淮北，自率部队出淮南。
此时南明弘光政权内部正进行着激烈的党争，暴发了太子案，有自称崇祯太子朱慈烺者至南京，朱由崧命令将其关入兵马司监狱，后命百官审太子于午门外，终裁断此为伪太子，说是名为王之明的少年假冒，引发满朝轰动。驻守武昌的左良玉以“救太子、清君侧”为名，顺长江东下，进逼南京。马士英被迫急调江北四镇黄得功、阮大铖率兵迎击左良玉。致使面对清军的江淮防线陷入空虚。
准塔到徐州，守将李成栋乞降，准塔进攻宿迁，刘泽清率步兵四万，船千余，出城应战。准塔令兵士放炮遥击，自己恰潜渡上游，绕刘泽清背后。刘泽清不及防备，顿时骇退。准塔追至淮安，刘泽清遁入淮北一带，后望风降清。多铎也一路由归德趋向泗州。
却说史可法，闻报清兵已渡淮河，急督师出御；行至半途，又报泗州紧急，复移师向泗州；行未数里，南京又飞檄召还，说是左良玉谋反，从九江入犯，赶即入卫。风鹤惊心，楚歌四面，史可法因勤王事急，不得已舍了泗州，折回江南。
史可法方渡江抵燕子矶，又遇南京差官，传来谕旨，黄得功已破良玉军，令史可法速回淮扬。可法犹欲趋援泗州，探报泗州已失，急还扬州。谁知清兵已从天长、六合长驱而来，在距扬州城只三十里处下营。扬州守兵，多半逃窜，刘良佐和原属高杰两藩的将领却在这几天里不战而降。至史可法入城，城中已无兵可守。史可法飞檄各镇入援，但镇将们个个拥兵自重、意图观望，只一总兵刘肇基，从白洋河趋赴，报称：“军心多变，刘泽清已潜降清军。”弄得可法战无可战，只得决计死守。而此时扬州城里只有总兵刘肇基部和何刚为首的忠贯营，兵力相当薄弱。
当时有清室降将李世春，奉多铎命，入城劝降。李世春尚未详说，已被史可法叱逐出城。
四月二十四日，多铎率清军攻打扬州城，史可法自率刘肇基登城巡阅。猛见清兵如江潮海浪一般，推涌前来，倒也不慌不忙，待清兵将临城下，一声号令，炮弹矢石，统向清兵打去。清兵前队，多半死伤，后队继续补上，史可法指挥明军与清兵相持一天，双方皆死伤惨重。是夜清军用红衣大炮轰塌城墙，“城上鼎沸，势遂不支”。城内的炮弹矢石，所剩无几，史可法正在着急，陡闻炮声又起，城堞随崩，史可法只好拼着命与清军血斗。两下激战许久，城内外尸如山积，清兵践尸入城，刘肇基率士民巷战，杀伤十余人后战死。
史可法见清兵已入，刘肇基阵亡，忙拔剑自刎。忽来了参将张友福把剑夺去，拥可法出小东门。史可法大呼道：“我便是史督师也，可引见汝兵主。”多铎以宾礼相待，口称先生，当面劝降，许以高官厚禄。
多铎劝降道：“前以书谒请，而先生不从。今忠义既成，当畀重任，为我收拾江南。”在多铎百般的诱降时，史可法斩钉截铁地说道：“我为朝廷大臣，岂肯偷生为万世罪人！吾头可断，身不可辱，愿速死，从先帝于地下”；“城存与存，城亡与亡。我头可断，而态不可屈。我意已决，即碎尸万段，甘之如饴，但扬城百万生灵，不可杀戮！”后壮烈就义，终年45岁。从此精诚浩气，直上青云。当时正值夏天，史可法的遗骸无法辨认，后其义子史德威与扬州民众以史可法的衣冠代人，葬于扬州城外的梅花岭。
清军占领扬州以后，多铎以不听招降为由，下令屠城。清兵屠戮劫掠，十日不封刀。扬州居民除少数破城前逃出和个别在清军入城后隐蔽较深幸免于难者以外，几乎全部惨遭屠杀，城中积尸如乱麻，惨绝人寰，当时幸存者王秀楚的《扬州十日记》中和明末史学家计六奇的《明季南略》记载，屠杀共持续十日，故名“扬州十日”。
在文字狱盛行的清朝时期，所有有关扬州屠城的记载随着清军入主汉地之后被刻意掩盖，导致清末以前大部分人对此屠杀事件一无所知。直到辛亥革命前夕才将《扬州十日记》从海外带回中国，扬州十日才广为世人所知。