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自孙可望降了洪承畴，具述桂王庸弱的情形，向洪承畴献出了西南地区的地图，并且告诉了大西军的具体情况，使清军摸清了底细。清政府本无心西略，欲弃云、贵两省，给与桂王偏安，及得了承畴奏疏，遂定议西征。
公元1658年（清顺治十五年、明永历十三年）二月，清廷决定分三路大军攻贵州。平西将军吴三桂同都统李国翰领北路军从四川进攻，命贝子洛讬为宁南靖寇大将军，会同经略洪承畴，从湖南进发；命都统卓布泰为征南大将军，率提督钱国安，向广西进发。
本来大西军应针锋相对，可此时李定国正在永昌镇压王自奇、关有才叛乱，无暇反击。洛讬、洪承畴一军，出靖沅、镇远，至贵阳，击走守将马进忠，遂入据贵阳城。吴三桂一军，由重庆至遵义，击退守将刘镇国，获粮三万石，降兵五千，遂入占遵义城。卓布泰一军，亦连陷南丹、那地、独山等地。
此时刘文秀已病逝，军政统归李定国执掌。永历帝任命李定国为招讨大元帅，开始部署反击。首先他致书李来亨，让夔东十三家围攻重庆，牵制湘楚，然后派冯双礼、祁三升据贵阳附近鸡公背，拒敌中路，派李承爵壁垒普安黄草坝（贵州兴义），拒敌南路，派白文选据遵义孙家坝，拒敌北路。李定国自守北盘江铁索桥，居中策应。
李定国此时中了洪承畴的计。当冯双礼要求增兵入黔，出击贵阳时，李定国接到洪承畴的来信，称：“某本待罪先朝，志切同舟，惟俟吴王（指吴三桂）之至，合兵以听指挥，无烦王师远出也。”李定国不知道真假，延缓增兵，贻误了战机。八月，李定国才率师东进，又赶上雨季，日行止一二十里，士气低落。相反清兵得到喘息之机，实力增强，开始攻滇。
九月，清廷增派信郡王铎尼为三路统帅，进趋云南。至十一月，中路铎尼部败冯双礼于鸡公背，陷安庆、曲靖，北路吴三桂都败白文选于七星关，南部卓布泰部逼凉水井，陷安隆，李承爵战死。李定国闻讯，亲率主力三万人与卓布泰决战。双方在炎遮河双河口摆开战场，激烈的盘江大战开始了。
李定国军英勇阻击，初战告捷。第二天，清军倾巢出动，李定国军疏于防备，又刮起北风，金枪失火，燃起山茅野草，清军乘火势猛射，致使李定国军全线崩溃。清军攻破了李定国的罗炎、凉水井大营，然后大肆屠杀大西军和当地百姓，军民被杀的不下三、四十万人，李定国的妻子家属均被卓布泰抓获处死，大西军精锐部队受到致命损失。
但是，这并未使李定国气馁，他说：“事已至此，还有什么说的呢，我就这一颗忠心献给大明，死而后已。”
十二月十三日，李定国退回昆明，永历帝召开御前会议，研究今后出路。讲官刘范主张按刘文秀遗表行事，入巴蜀，依靠夔东十三家，经营陕洛地区。李定国提出撤入湖南地区，如果获胜六诏可以攻下，如果不胜可以进入越南，召集东南亚诸国反清义士，航海到厦门和郑成功汇合，共同进行抗清。
刘范、李定国均主张先转移，再图恢复。但永历帝的臣僚多为滇人，不愿离开家乡，勋臣沐天波、权臣马吉翔便力主退守滇西，一旦事急则逃入缅甸，永历帝表示同意。李定国军行进止，一以诏敕从事，并不敢坚持己见，只是对沐天波说：“公其努力，愿无生后悔而终忆余言也。”
公元1659年（清顺治十六年、明永历十三年）正月初三，清兵会师昆明，又立即紧追不舍。为了保护永历帝脱离险境，李定国命总兵靳统武领兵四千护永历帝奔腾越（云南腾冲），自己则率精兵六千留永昌（云南保山）阻击。二月，吴三桂又在大理败白文选，气势汹汹追来。李定国决心打掉敌人的锐气，全歼追兵，策划了他生前最后一次激烈的战斗——磨盘山战役。
磨盘山在永昌城东，一名高黎贡山，为西南第一穹岭，山路崎岖，仅可通一骑。李定国料清兵穷追，必从此山经过，另士兵筑栅数道，左右设伏，大营屯山后四十里橄榄坡，炊食饷伏，令毋见烟火。他估计吴三桂必无戒备，便以窦民望为初伏，高文贵为二伏，王国玺为三伏，清军进入三伏，“首尾横击之，片甲不令其逃也”。
果不出料，二月二十一日，吴军追来，其先锋已进入二伏，却节外生枝，南明光禄寺少卿卢桂生潜出告密。吴大惊，急令后撤，并炮击左右伏兵。农民军出伏作战，“短兵相接，自卯至午，僵尸堵叠”。
磨盘山战役有三分之二的战士战死，清军也死伤大半，后退三十里，包括固山额真沙里布在内的十八名将官都统被击毙。南明遗民刘彬诗曰：“凛凛孤忠志独坚，手持一木欲撑天，磨盘战地人犹识，磷火常同日色鲜”。由于李定国率领的大西军作战勇猛，使清军再不敢骄横穷追。
可是永历帝在马吉翔挟持下，从腾越逃入缅甸，从此与李定国、白文选失去联系。三月，李定国、白文选相会于木邦（缅甸新维），商议今后去向。李定国认为：“缅甸地区贫苦，大军进入缅甸日后必会发生祸乱，白文选则说：“现在内地都已经被清寇占领，继续在内地会危险，不如，我随皇帝去缅甸，你主持外部军务大事。”两人意见不和，便各自行动。
磨盘战役后，李定国余众不过数千，势力窘迫。不久，贺九仪从广南率万人来会合，祁三升、魏勇等均率部投归，军势稍振。李定国将大营移孟琏（云南澜沧），多造印敕，遍结土司，号召共同抗清。沅江土司那嵩起兵响应。李定国部坚持数月，被清军攻破，又移营孟艮，招安头人，耕种纳粮如郡县例。
吴三桂见无法扑灭大西军，又采取招降措施，一时农民军中不坚定分子纷纷投降。公元1660年（清顺治十七年、明永历十四年）三月，吴三桂用贺九仪妻子劝降，贺九仪刚要去投降竟被李定国杀了，从此无人敢言降字。